【歷史沿革】中山醫(yī)院病理科，源遠流長，可追溯至醫(yī)院落成之初，與原上海醫(yī)學(xué)院病理教研室同氣連枝，原上海醫(yī)學(xué)院/上海醫(yī)科大學(xué)病理學(xué)教研室谷鏡汧、顧綏岳等多位國內(nèi)著名病理學(xué)專家，為中山醫(yī)院臨床病理學(xué)科的建設(shè)與發(fā)展奠定了堅實基礎(chǔ)，培養(yǎng)了后繼人才；1957年、1973年中山醫(yī)院先后從普外科選派陳長春、潘文生教授到病理學(xué)教研室并主持外科病理診斷工作；1989年應(yīng)科研工作需求，成立了病理實驗室；上世紀90年代，應(yīng)醫(yī)院發(fā)展需要，于1992年正式獨立建科，病理實驗室遂更名為病理科。2001年2月，應(yīng)學(xué)科規(guī)范化管理要求，脫落細胞室從檢驗科回歸至病理科。在歷任科主任陳長春、潘文生、譚云山教授的帶領(lǐng)下，病理科逐步發(fā)展壯大，至今接力棒傳至侯英勇主任，歷經(jīng)30年踏實奮斗，在歷屆醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)的關(guān)心與支持下，中山病理科取得長足進步，到2022年已成長為擁有36名醫(yī)師與39名技師、集醫(yī)教研為一體初具規(guī)模的病理科室?？剖覔碛泄灿嫾s1500平方米的工作區(qū)域，布局合理、流程規(guī)范。隨著學(xué)科發(fā)展，已逐步建成組織病理、免疫病理、分子病理、細胞病理四大部分，同時參與中山醫(yī)院組織庫建設(shè)，與中山醫(yī)院部分分院組建網(wǎng)絡(luò)病理協(xié)作平臺，參與全國遠程病理會診系統(tǒng)的建設(shè)。 ? 【人員組成】病理科醫(yī)師有包括現(xiàn)任科主任侯英勇教授、副主任紀元教授、盧韶華教授在內(nèi)的高級職稱11人，其中正高職稱7人，副高職稱4人，博士生導(dǎo)師3人（侯英勇、陳崗、盧韶華），碩士生導(dǎo)師5人；主治醫(yī)師20人，住院醫(yī)師5人，其中具有博士學(xué)位者20人，占55.5%，碩士學(xué)位者15人，占41.7%。2022年正在病理科接受臨床病理專科基地培訓(xùn)者6人、病理基地規(guī)范化培訓(xùn)的醫(yī)師31人。技術(shù)組中，副主任技師3人，主管技師10人，技師26人，其中博士3人、碩士14人(具有研究生學(xué)歷者占43.6%)。其他工務(wù)組人員15人左右。 ? 【常規(guī)工作】中山醫(yī)院病理科年外檢量，成立之初近2萬例，2014年突破10萬例，2021年近20萬例。術(shù)中冰凍已達1.3萬例，快速病理1萬7千例余例，會診病例7000例左右；免疫組織化學(xué)檢測項目近300項，年完成量3萬余例，特殊化學(xué)染色2萬5千例；細胞病理診斷2022年突破4萬余例。依托復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院強大的臨床各學(xué)科平臺，病理標本種類廣泛，包括手術(shù)根治、手術(shù)或引導(dǎo)活檢、內(nèi)鏡活檢及EMR或ESD、細針穿刺等，涵蓋各個系統(tǒng)、器官的腫瘤與非腫瘤性病變，尤其肝膽、心胸、胃腸、乳腺、頭頸、泌尿與男女生殖系統(tǒng)、軟組織與淋巴造血系統(tǒng)病例豐富，移植病理(肝移植等)增勢迅猛。
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導(dǎo)讀：
2014年液態(tài)活檢技術(shù)已經(jīng)逐漸被臨床醫(yī)生所認可，同時研究人員也在不斷的開展新的研究來推動這項檢測技術(shù)的發(fā)展。那我們現(xiàn)在就來一起回顧下在2014年賺足人們眼球的液態(tài)活檢技術(shù)。
轉(zhuǎn)眼間，2014年已經(jīng)過去，我們已經(jīng)進入嶄新的2015。2014年液態(tài)活檢技術(shù)已經(jīng)逐漸被臨床醫(yī)生所認可，同時研究人員也在不斷的開展新的研究來推動這項檢測技術(shù)的發(fā)展。那我們現(xiàn)在就來一起回顧下在2014年賺足人們眼球的液態(tài)活檢技術(shù)。
液態(tài)活檢技術(shù)之血漿游離循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)
血漿游離循環(huán)腫瘤DNA(Cell-free Circulating Tumor DNA,ctDNA)是由腫瘤細胞釋放到血漿中的單鏈或者雙鏈DNA，攜帶有與原發(fā)腫瘤組織相一致的分子遺傳學(xué)改變。
數(shù)十年來，科研人員一直都在尋找能夠很好地反映腫瘤情況的生物標志物，與蛋白質(zhì)類生物標志物相比，循環(huán)DNA的表現(xiàn)應(yīng)該會更好。在臨床工作中，蛋白質(zhì)已經(jīng)被用來診斷疾病，或者監(jiān)測治療效果。但是蛋白類生物標志物檢測會出現(xiàn)假陽性結(jié)果，因為也有其它原因會導(dǎo)致血液中的蛋白類生物標志物增加?？墒莄tDNA檢測出現(xiàn)假陽性結(jié)果的可能性就要低得多，因為我們不是檢測ctDNA的水平，而是檢測它是否攜帶有腫瘤特異性的突變，或其它基因組改變信息。
早在1947年Mandel和Metais就發(fā)現(xiàn)了循環(huán)核酸；30年后Leon等人的研究結(jié)果表明腫瘤患者外周血清DNA水平大大高于正常人，之后研究者在腫瘤患者的血漿和血清中檢測到了癌基因突變，并且與原發(fā)腫瘤相一致。
2013年《The New England Journal of Medicine,NEJM》研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：ctDNA檢測作為一種無創(chuàng)的檢測方法，能夠真實的反映實體瘤組織中的基因突變圖譜與頻率，是治療效果的評估及治療后臨床隨訪的重要監(jiān)測指標。
Bettegowda和他的同事最近報道了一篇文章，稱ctDNA水平在早期和晚期腫瘤(各種癌癥)中存在差異。研究人員發(fā)現(xiàn)，在640例患者中，ctDNA可檢測超過75%的晚期胰腺癌，卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝癌，以及頭頸癌。然而，在原發(fā)性腦、腎、前列腺癌和甲狀腺癌的檢測卻不到50%。此外，在206例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，源自KRAS基因突變的ctDNA具有87.2%的敏感性和99.2%的異質(zhì)性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，96%的表皮生長因子受體被抑制后復(fù)發(fā)的患者體內(nèi)有ctDNA，這就表明在絲裂原活化蛋白激酶途徑中發(fā)生了單基因或多基因突變。
ctDNA作為一種新的腫瘤標志物，將在腫瘤的診斷、治療及預(yù)后檢測等方面發(fā)揮重要的作用，尤其是對于一些不具有典型臨床癥狀、檢查無特異性和診斷困難的腫瘤可避免復(fù)雜的、具有創(chuàng)傷性的活檢。ctDNA來自腫瘤細胞的體細胞突變，不同于遺傳突變的是，遺傳突變存在于體內(nèi)每個細胞。因此，ctDNA是一種特征性的腫瘤生物標記物，并且還可以被定性、定量和追蹤。
ctDNA臨床應(yīng)用領(lǐng)域
隨著腫瘤分子生物學(xué)研究的進展，血漿游離循環(huán)腫瘤DNA檢測技術(shù)必將成為臨床腫瘤早期診斷、預(yù)后判斷、跟蹤隨訪等的一項重要的分子生物學(xué)檢測手段。
液態(tài)活檢技術(shù)之循環(huán)腫瘤細胞(CTC)監(jiān)測技術(shù)
循環(huán)腫瘤細胞(Circulating tumor cell,CTC)是指從實體瘤中脫離出來并進入外周血液循環(huán)的腫瘤細胞。
早在1889年的時候，Paget提出了“種子和土壤”的學(xué)說，強調(diào)癌細胞和微環(huán)境之間的關(guān)系，并認為腫瘤轉(zhuǎn)移的形成，是處于旺盛生長狀態(tài)時期的腫瘤細胞作為“種子”，當(dāng)遇到合適的器官、組織的基質(zhì)環(huán)境，即“土壤”時，就會發(fā)生腫瘤的轉(zhuǎn)移。期間有專家提出了“解剖—機械”學(xué)說，認為CTC的轉(zhuǎn)移為隨機現(xiàn)象，CTC在最先到達臟器的毛細血管或淋巴結(jié)發(fā)生機械性滯留。1896年澳大利亞學(xué)者Ashworth在一例轉(zhuǎn)移性腫瘤患者血液中首次觀察到從實體腫瘤中脫離并進入血液循環(huán)的腫瘤細胞，并率先提出了CTC的概念。從上世紀末以來CTC檢測技術(shù)得到了不斷的改進，隨之帶來的是CTC檢測在臨床的應(yīng)用。
隨著CTC臨床應(yīng)用價值凸顯，許多研究機構(gòu)和研發(fā)團隊都在推出不同的CTC檢測技術(shù)。目前，CTC檢測技術(shù)主要分為以下幾種：
已經(jīng)完成及正在進行的大量研究顯示，CTC在臨床上具有很大的應(yīng)用價值。目前，CTC在臨床上的應(yīng)用主要包括以下幾個方面：
1.早期篩查
研究發(fā)現(xiàn)，在早期腫瘤患者中，利用影像學(xué)還未發(fā)現(xiàn)病灶時已經(jīng)可以在外周血中檢測到CTC，因此CTC可以用于腫瘤的早期診斷，2007年ASCO就將CTC納入了腫瘤標志物。在臨床上，也遇到過非常典型的案例，一受檢者利用CTC做腫瘤早期篩查，在外周血中檢出1個CTC，后又通過數(shù)字PCR技術(shù)對ctDNA進行了定量分析，結(jié)果提示該患者腫瘤與結(jié)直腸相關(guān)性較大。在隨后進行的腸鏡檢查中，在受檢者結(jié)直腸部位發(fā)現(xiàn)一個低分化腺瘤。
2.快速療效評估——作為腫瘤生物動力學(xué)標志物
通過CTC在不同治療階段的數(shù)目變化，可輔助快速評估手術(shù)、放化療及其他治療手段的療效。
3.輔助腫瘤患者分期分級
通過檢測CTC數(shù)目，輔助評估腫瘤患者的分期及分級。血液系統(tǒng)是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑，是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移是判斷臨床分期的標準之一。近年來，CTC檢測在臨床上的應(yīng)用使之成為了TNM傳統(tǒng)分期系統(tǒng)的有效補充，從而指導(dǎo)下一步的治療。
4.判斷患者是否需要輔助化療
術(shù)后CTC數(shù)目大于閾值，建議強化術(shù)后輔助化療；CTC數(shù)目小于閾值，建議采用標準輔助化療。
5.監(jiān)測癌癥轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險
CTC數(shù)目上升，提示腫瘤進展，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險增大；CTC數(shù)目下降，提示腫瘤緩解，轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)風(fēng)險降低。
6.提供預(yù)后相關(guān)的分子生物學(xué)特征
目前，研究已經(jīng)證實，血液中檢測到的CTC可以作為乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌等腫瘤的獨立預(yù)后因素。CTC監(jiān)測數(shù)目越高，提示患者預(yù)后較差。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受系統(tǒng)治療之前，每7.5ml血液中CTC計數(shù)超過5個,提示更短的無進展生存時間和總生存時間。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者中，每7.5ml血液中CTC計數(shù)超過3個，患者中位總存活期和無進展存活期都明顯縮短。
7.監(jiān)測耐藥情況——基于獲得連續(xù)樣本的便利性
通過檢測CTC數(shù)目變化，實時監(jiān)測腫瘤藥物耐藥性的發(fā)生。
CTC在腫瘤診斷、治療和監(jiān)控等方面的臨床表現(xiàn)已逐漸嶄露頭角，是目前最具發(fā)展?jié)摿Φ哪[瘤無創(chuàng)診斷和實時療效監(jiān)測手段，臨床應(yīng)用價值極其顯著。