復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院呼吸科 張勇

肺癌早期診斷是提高肺癌生存率的基礎(chǔ)，早期診斷的最佳辦法是篩查。肺癌篩查的技術(shù)應(yīng)該具備易行、敏感、特異和易重復(fù)的特點(diǎn)。低劑量CT（LDCT）具備其中很多優(yōu)點(diǎn)，被認(rèn)為是肺癌篩查的里程碑^[1]。但是由于其存在假陽(yáng)性高、過(guò)度診斷和增加醫(yī)療費(fèi)用等問(wèn)題，推廣應(yīng)用時(shí)仍存在質(zhì)疑^[2]。幸運(yùn)的是，最近的研究進(jìn)展LDCT篩查技術(shù)進(jìn)一步成熟，有可能減少假陽(yáng)性并增加其臨床應(yīng)用價(jià)值^[3-5]，可稱為肺癌診斷的又一里程碑。

1、LDCT篩查的結(jié)果及其評(píng)價(jià)

LDCT篩查肺癌敏感性高，被期望能用其解決早期診斷問(wèn)題。長(zhǎng)達(dá)10年的大樣國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃（I-ELCAP）研究證實(shí)了LDCT的年度篩查肺癌高危人群可發(fā)現(xiàn)85%的I期肺癌，而篩查后進(jìn)行手術(shù)切除的I期肺癌患者，10年生存率為88%^[6]。總的來(lái)說(shuō)，LDCT篩查能發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)率71%～100%Ⅰ期肺癌^[7]。僅有極少部分的氣道內(nèi)早期肺癌被漏診。之后，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（National Cancer Institute）進(jìn)行了大規(guī)模的LDCT對(duì)比胸片篩查肺癌的隨機(jī)對(duì)照研究國(guó)家肺癌早期診斷研究（NLST）^[1]。該研究證實(shí)，LDCT篩查肺癌高危人群，可以較胸片篩查降低肺癌死亡率約20%。這是肺癌篩查史上里程碑式的發(fā)現(xiàn)。而篩查的主要獲益人氣為高危人群^[8]。由此，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)（ACS）陸續(xù)發(fā)表指南，推薦對(duì)55-74歲的肺癌高危人群進(jìn)行LDCT篩查^[9]。

目前，LDCT篩查肺癌的主要問(wèn)題是假陽(yáng)性過(guò)高。既往的研究發(fā)現(xiàn)，有超過(guò)20%的篩查人群被發(fā)現(xiàn)有至少1個(gè)需要進(jìn)一步檢查的肺結(jié)節(jié)，但最終只有很小比例的肺結(jié)節(jié)被診斷為惡性。NLST研究中，假陽(yáng)性結(jié)節(jié)數(shù)約為96%。而根據(jù)LDCT掃描提示需要進(jìn)行手術(shù)治療的病例中有25%的結(jié)節(jié)被證實(shí)是良性的，這意味著很多患者承受了不必要的有創(chuàng)診斷手術(shù)^[1]。

筆者認(rèn)為，篩查的作用毋庸置疑。目前篩查的臨床研究，亦注重于優(yōu)化LDCT篩查陽(yáng)性結(jié)果的定義和隨訪流程，并將LDCT同其他手段結(jié)合，以最大限度提高LDCT的特異性和敏感性。并研究LDCT篩查是否適合肺癌中危和低危人群。

2、解決LDCT篩查假陽(yáng)性問(wèn)題的辦法：

為了解決上述問(wèn)題，筆者曾提出“三加二式診斷法”^[3]?！叭睘槿綑z查法，“二”為二個(gè)備用方案。三步檢查法為采集病史、無(wú)創(chuàng)檢查和有創(chuàng)檢查。對(duì)于三步檢查法不能確診的病例，可考慮手術(shù)切除或隨訪觀察二個(gè)備用方案。備用方案包括手術(shù)切除和密切隨訪。但是，筆者限于當(dāng)時(shí)結(jié)果的限制，雖然注意到危險(xiǎn)因素、結(jié)節(jié)大小和既往病史的影響，但是很難做出較好的量化，無(wú)法做出更科學(xué)的隨訪方法。幸好英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的一篇最新研究，給了筆者柳暗花明又一村的感覺(jué)。

該研究對(duì)于在使用LDCT篩查高?；颊邥r(shí)發(fā)現(xiàn)的肺結(jié)節(jié)，建立了一種新型的具有極高精準(zhǔn)性的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型來(lái)預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)的肺癌風(fēng)險(xiǎn)^[4]。該模型結(jié)合了全因素風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算（包括患者特征是女性、老年人、有肺癌家族史、肺氣腫，以及結(jié)節(jié)直徑較大、結(jié)節(jié)位于上肺葉、毛刺征、結(jié)節(jié)數(shù)量少和部分實(shí)變型結(jié)節(jié)），使快速簡(jiǎn)單地根據(jù)患者及結(jié)節(jié)的特征計(jì)算出肺癌風(fēng)險(xiǎn)成為可能。這進(jìn)而可指導(dǎo)臨床隨訪方案的制訂，減少LDCT篩查項(xiàng)目中過(guò)度檢查的風(fēng)險(xiǎn)。

建立模型：溫哥華全科醫(yī)院及不列顛哥倫比亞省癌癥診療機(jī)構(gòu)的McWilliams醫(yī)生及其合作者根據(jù)多中心“泛加拿大（PanCan）肺癌早期診斷研究”中，對(duì)已證實(shí)的癌性結(jié)節(jié)采集大量的特征性數(shù)據(jù)。該研究包括2,537名年齡介于50~75歲、無(wú)肺癌病史且預(yù)計(jì)在近3年內(nèi)有2%以上罹患癌癥風(fēng)險(xiǎn)的當(dāng)前及既往吸煙者^[10]。其中1,871人（74%）在初步掃描時(shí)被查出肺結(jié)節(jié)，共7,008個(gè)結(jié)節(jié)。中位隨訪時(shí)間為3.1年，每隔3~12個(gè)月使用LDCT復(fù)查1次，具體間隔時(shí)間視最大結(jié)節(jié)的大小而定。肺癌的診斷依據(jù)是切除標(biāo)本的組織病理學(xué)和細(xì)針穿刺抽吸活檢樣本的細(xì)胞病理學(xué)診斷。該研究中總共查出102個(gè)惡性結(jié)節(jié)（5.5%）。單因素分析結(jié)果之后發(fā)現(xiàn)，與惡性有強(qiáng)相關(guān)性的結(jié)節(jié)特征包括結(jié)節(jié)直徑較大、部分實(shí)變（相對(duì)于那些非實(shí)變型、完全實(shí)變型或肺裂周圍型的結(jié)節(jié)而言）、結(jié)節(jié)位于肺上葉、結(jié)節(jié)數(shù)量少（而非大量結(jié)節(jié)）以及毛刺征。進(jìn)一步全因素模型分析發(fā)現(xiàn)與惡性結(jié)節(jié)呈強(qiáng)相關(guān)的因素包括患者特征為女性、老年、有肺癌家族史、肺氣腫，以及結(jié)節(jié)直徑增大、結(jié)節(jié)位于肺上葉、毛刺征結(jié)節(jié)數(shù)量少和部分實(shí)變型。研究者們使用這些特征建立了肺結(jié)節(jié)的肺癌預(yù)測(cè)模型。

模型驗(yàn)證：模型建立之后，研究者在另一項(xiàng)研究，即不列顛哥倫比亞省癌癥診療機(jī)構(gòu)（BCCA）10年間進(jìn)行的癌癥化學(xué)預(yù)防試驗(yàn)中對(duì)該模型進(jìn)行了驗(yàn)證。該隊(duì)列包括1,090名50~74歲的當(dāng)前及既往吸煙者，吸煙史至少為30包年，他們均接受了LDCT篩查后共發(fā)現(xiàn)了5,021個(gè)肺結(jié)節(jié)。在8.6年的中位隨訪期中，共確診了42例肺癌。該模型展示了極佳的預(yù)測(cè)精準(zhǔn)性，準(zhǔn)確區(qū)分BCCA研究中良惡性結(jié)節(jié)的AUC在0.9以上。該完整模型即使應(yīng)用在10mm或更小的結(jié)節(jié)上，也能有很好的預(yù)測(cè)作用（AUC=0.938），而這樣的小結(jié)節(jié)在臨床上最具挑戰(zhàn)性，數(shù)量也最大。如以肺癌風(fēng)險(xiǎn)5%為閾值，預(yù)測(cè)惡性結(jié)節(jié)的敏感性和特異性分別為71.4%和95.5%。另外，以上2個(gè)隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)的571個(gè)肺裂旁結(jié)節(jié)中無(wú)一證實(shí)為惡性結(jié)節(jié)。這些肺裂周圍旁結(jié)節(jié)很可能不需要利用CT檢查進(jìn)行縱向隨訪。

另外，近期另一篇發(fā)表在美國(guó)呼吸與重癥醫(yī)學(xué)（AJRCCM）雜志上的研究^[5]，給了我們新的思路。該研究通過(guò)人群隊(duì)列研究，篩選出一個(gè)基于生物標(biāo)志物譜，即癌胚抗原（CEA），鱗癌細(xì)胞抗原（SCC），a1-抗胰蛋白酶（AAT）及結(jié)節(jié)大小的肺癌危險(xiǎn)分層模型，同樣可以用于臨床預(yù)測(cè)結(jié)節(jié)患者罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)度，尤其適合于偏遠(yuǎn)及醫(yī)療水平較差地區(qū)的患者。該研究在近6年里入組了509例胸部CT發(fā)現(xiàn)大于5mm病灶的疑似肺癌患者，其中有298例患者最終確診為肺癌，通過(guò)分析患者結(jié)節(jié)大小及血清腫瘤標(biāo)志物（AAT、SCC及CEA）水平，通過(guò)（分類-回歸樹(shù)）CART模型及邏輯回歸模型，建立肺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。該預(yù)測(cè)模型對(duì)所有結(jié)節(jié)惡性的敏感性可達(dá)到88%，特異性達(dá)到82%。對(duì)于直徑<10mm的結(jié)節(jié)，以肺癌風(fēng)險(xiǎn)0.3為閾值，敏感性和特異性也可達(dá)75%和87%。當(dāng)然，上述模型僅能適用于肺結(jié)節(jié)患者，而不能適用于伴有肺門(mén)或縱膈淋巴結(jié)病腫大患者。對(duì)于這些患者來(lái)說(shuō)，不論結(jié)節(jié)大小，都應(yīng)該做進(jìn)一步的檢查。

必須看到，這兩種模型對(duì)惡性結(jié)節(jié)的漏診率仍有20-30%左右。因此，結(jié)節(jié)無(wú)論大小，連續(xù)隨訪3年是必須的。Pancan研究制定的模型可能低估了毛玻璃樣影的惡性風(fēng)險(xiǎn)。而一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究提示，即使是無(wú)變化的毛玻璃樣結(jié)節(jié)，仍有59%的可能為早期腺癌^[11]。另外，該模型也未納入分葉癥，胸膜凹陷癥等惡性結(jié)節(jié)常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素。因此，該模型仍有進(jìn)一步改進(jìn)的可能。

3、 該模型在我國(guó)的LDCT篩查肺癌中的應(yīng)用

據(jù)WHO預(yù)計(jì)，到2025年，我國(guó)肺癌的年發(fā)病率將達(dá)到100萬(wàn)。LDCT篩查肺癌對(duì)降低我國(guó)肺癌死亡率有重要意義。統(tǒng)計(jì)我院2011年開(kāi)始LDCT篩查肺癌的人群，在850名人群中，共有80名（9.4%）胸部LDCT結(jié)果顯示至少1個(gè)≥4 mm的非鈣化結(jié)節(jié)。隨訪發(fā)現(xiàn)診斷為惡性結(jié)節(jié)者2例。我們將Pancan模型肺結(jié)節(jié)全因模型應(yīng)用于我們的數(shù)據(jù)，在吸煙人群中，也能很好的將肺癌患者鑒別出來(lái)。吸煙者中兩例已病理確診的I期肺癌患者，采用該模型計(jì)算肺癌風(fēng)險(xiǎn)分別為35.4%和5.5%，以肺癌風(fēng)險(xiǎn)大于5%為陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)，并未漏診肺癌。在其余正在隨訪的結(jié)節(jié)中，有94.9%的結(jié)節(jié)肺癌風(fēng)<5%。這樣，此標(biāo)準(zhǔn)可大大減少肺癌風(fēng)險(xiǎn)小的結(jié)節(jié)的隨訪頻率及有創(chuàng)診斷的實(shí)施(圖1)。

該模型是否適用于不吸煙的所謂肺癌低危人群，目前沒(méi)有答案。而且我國(guó)大氣污染較重，而空氣污染已被證實(shí)為除吸煙外肺癌的另一高危因素^[12]。因此，我國(guó)LDCT篩查的人群可能不僅僅限于重度吸煙者。目前不建議對(duì)這部分人進(jìn)行LDCT檢查。然而，在我院2251名篩查人群中，共有222名（9.9%）胸部LDCT結(jié)果顯示至少1個(gè)≥4 mm的非鈣化結(jié)節(jié)。隨訪發(fā)現(xiàn)診斷為惡性結(jié)節(jié)者2例。重度吸煙，中度吸煙和不吸煙者中，肺結(jié)節(jié)檢出率類似，分別為8.8%、9.6%和10.1%；3組間數(shù)據(jù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.864）。因此，對(duì)非吸煙者的肺結(jié)節(jié)，同樣需要準(zhǔn)確的方法來(lái)判斷其良惡性。但這些模型是否完全適合非吸煙者，沒(méi)有答案。為此，急需我國(guó)從事肺癌的專家積極開(kāi)展相關(guān)研究，為我國(guó)人民造福。

4、將來(lái)的方向-更全面的科學(xué)隨訪評(píng)估

上述的結(jié)節(jié)良惡性篩選模型篩選和早期診斷方法，還沒(méi)有達(dá)到理想的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)該模型的改進(jìn)方法包括：完善對(duì)影像技術(shù)結(jié)果的科學(xué)分析，探討分子標(biāo)志物對(duì)早期診斷的意義，綜合生物信息學(xué)技術(shù)進(jìn)行科學(xué)診斷和鑒別診斷。

結(jié)節(jié)的動(dòng)態(tài)變化，能進(jìn)一步對(duì)鑒別良惡性性質(zhì)。例如如果結(jié)節(jié)倍增時(shí)間小于400天，被認(rèn)為是惡性結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素。然而對(duì)于毛玻璃影來(lái),LDCT對(duì)于準(zhǔn)確判斷體積可能有一定困難。另外，結(jié)節(jié)的密度變化意義亦有重大意義，如結(jié)節(jié)的密度在隨訪中逐漸增大，特別是由毛玻璃結(jié)節(jié)逐漸出現(xiàn)實(shí)性部分的增加，則提示惡性可能大。但目前仍停留于自身的臨床經(jīng)驗(yàn)，如何將其量化，仍需進(jìn)一步研究。

血清腫瘤標(biāo)志物能提供一定的結(jié)節(jié)良惡性鑒別的證據(jù)。但其敏感性和特異性尚顯不足。特別對(duì)于小于10mm的小結(jié)節(jié)，仍無(wú)有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)。

生物信息學(xué)是新一代的檢驗(yàn)方法，能夠?qū)Ψ伟┌l(fā)病機(jī)制做出深入了解。通過(guò)對(duì)良惡性結(jié)節(jié)的差異基因分析，篩選出鑒別良惡性的差異基因。特別是外周血PBMC的變化有希望作為進(jìn)一步鑒別良惡性結(jié)節(jié)的指標(biāo)。

更加科學(xué)的模型，更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尿?yàn)證，規(guī)范設(shè)計(jì)、 減少風(fēng)險(xiǎn)成分，去篩選和管理診斷評(píng)價(jià)中不能確定的結(jié)節(jié)。研發(fā)跨學(xué)科的篩查程序，與所有利益攸關(guān)者聯(lián)合，使肺癌高風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)人受益。但有關(guān)的篩選的潛在危害和結(jié)果是否適合全體存在不確定性。需要進(jìn)一步研究，積累經(jīng)驗(yàn)，發(fā)展個(gè)體化篩查方法，使更多人群受益。

致謝：國(guó)家重大科學(xué)研究計(jì)劃資助“基于納米技術(shù)的肺癌早期檢測(cè)研究”，項(xiàng)目號(hào)：2012CB933304

[1] AberleDR, Adams AM, Berg CD, et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dosecomputed tomographic screening. N Engl J Med. 2011. 365(5): 395-409.

[2] BachPB, Mirkin JN, Oliver TK, et al. Benefits and harms of CT screening for lungcancer: a systematic review. JAMA. 2012. 307(22): 2418-29.

[3] 白春學(xué). 肺結(jié)節(jié)“三加二式診斷法”. 國(guó)際呼吸雜志. 2013. 33(6): 401-402.

[4] McWilliamsA, Tammemagi MC, Mayo JR, et al. Probability of cancer in pulmonary nodulesdetected on first screening CT. N Engl J Med. 2013. 369(10): 910-9.

[5] PatzEF Jr, Campa MJ, Gottlin EB, et al. Biomarkers to help guide management ofpatients with pulmonary nodules. Am J Respir Crit Care Med. 2013. 188(4): 461-5.

[6] HenschkeCI, Yankelevitz DF, Libby DM, Pasmantier MW, Smith JP, Miettinen OS. Survivalof patients with stage I lung cancer detected on CT screening. N Engl J Med.2006. 355(17): 1763-71.

[7] HenschkeCI, Yankelevitz DF. CT screening for lung cancer: update 2007. Oncologist.2008. 13(1): 65-78.

[8] KovalchikSA, Tammemagi M, Berg CD, et al. Targeting of low-dose CT screening accordingto the risk of lung-cancer death. N Engl J Med. 2013. 369(3): 245-54.

[9] WenderR, Fontham ET, Barrera E Jr, et al. American Cancer Society lung cancerscreening guidelines. CA Cancer J Clin. 2013. 63(2): 107-17.

[10] TammemagiMC, Katki HA, Hocking WG, et al. Selection criteria for lung-cancer screening.N Engl J Med. 2013. 368(8): 728-36.

[11] ChoS, Yang H, Kim K, Jheon S. Pathology and Prognosis of Persistent Stable PureGround-Glass Opacity Nodules After Surgical Resection.LID -S0003-4975(13)01149-1 [pii]LID - 10.1016/j.athoracsur.2013.05.062 [doi]. AnnThorac Surg. 2013 .

[12] Raaschou-NielsenO, Andersen ZJ, Beelen R, et al. Air pollution and lung cancer incidence in 17European cohorts: prospective analyses from the European Study of Cohorts forAir Pollution Effects (ESCAPE). Lancet Oncol. 2013. 14(9): 813-22.